同年12月，李先念兼任鄂豫边区党委书记，实行党的一元化领导，开展了整风、大生产运动、减租减息及部队整训，壮大了抗日力量，巩固了抗日政权。
1943年2月，为配合鄂西正面战场作战，牵制并打击日寇，主力部队挺进襄南，开展河湖港汊地带的游击战争，建立起以老苏区洪湖为中心的襄南敌后抗日根据地。
11月，又挺进洞庭湖滨和桃花山地区，开辟了湘北敌后抗日根据地。
随后恢复和发展襄西抗日根据地，并开辟了江（陵）枝（江）当（阳）抗日根据地。
在各根据地开辟过程中，新四军第五师、地方部队和民兵，创造了“面敌背顽以对敌和面顽背敌以对顽”的游击战术，粉碎了日、伪军上千次的“扫荡”，打退了国民党顽军数百次的磨擦进攻。
截至1943年冬，边区主力军和地方部队发展到近4万人，控制范围扩大到51个县（其中基本区14个县、游击区37个县），人口达1020余万（基本区400余万，游击区600余万），从四面形成了对盘踞武汉之敌的包围态势。
1944年10月，中共鄂豫边区委改称中共鄂豫皖湘赣边区委，并成立了鄂豫皖湘赣军区，由新四军第五师师部兼军区领导机关。
抗日战争胜利前夕，鄂豫皖根据地发展到东起安徽宿松，西至湖北宜昌，北接河南舞阳，南到湖南洞庭湖的广大地区，面积9万多平方公里，人口约1300万。